Nascut a Ciutat de Mèxic el 1955, es va traslladar als Estats Units el 1978. Va cursar estudis de Lingüística i Literatura Llatinoamericana a la Universidad Nacional Autónoma de Mèxic i d'Art al California Institute of the Arts de Los Angeles, i des de 1983 fins a 1990 va viure a la regió fronterera de San Diego i Tijuana. El 1999 va obtenir la doble nacionalitat, i des d'aleshores viu entre els Estats Units i Mèxic. La seva obra, caracteritzada per gèneres mixtos i llenguatges experimentals, abasta la performance, la ràdio experimental, la instal·lació, el vídeo i la fotografia. Gómez-Peña també és autor d'assaig i poesia experimental. Ha fundat, amb altres creadors, el col·lectiu artístic Border Arts Workshop/Taller de Arte Fronterizo (BAW/TAF) i ha estat director del grup internacional de performance La Pocha Nostra.

Les seves performances, sempre provocadores i polèmiques, invaliden tots els tòpics i prejudicis culturals i colonials. La relació nord-sud estructura les seves propostes, juntament amb la immigració, el mestissatge, la confrontació entre cultures i la política del llenguatge. Gómez-Peña combina una estètica radical amb l'activisme polític, i sempre amb un humor spanglish. Amb una gran habilitat per donar centralitat a les fronteres culturals i marginalitzar la suposada «cultura dominant», les seves propostes no deixen ningú indiferent. La crítica s'hi ha referit amb els termes de «performance xicana ciberpunk» i d'«art etnotecno».

Ha presentat les seves performances i el seu treball arreu: als Estats Units, Canadà, Llatinoamèrica, Europa, Rússia, Austràlia i Sud-àfrica. Entre els seus projectes més rellevants, destaquen Border Brujo (1988-1989), Couple in the Cage (1992-1993), Naftazteca TV (1994), Mexarcane International (1994-1995), Temple of Confessions (1995-1996), The Mexterminator Project (1997-1999), The Living Museum of Fetish/ized Identities (1999-2002), Posnacional Series (2013-2020), Borderscape (2000) i Gómez-Peña's Casa Museo: A Living Museum and Archive (2021). Ha realitzat projectes d'art col·laboratius amb artistes de la performance com Coco Fusco, James Luna, Tania Bruguera i Sara Shelton Mann, entre molts altres. Les seves obres formen part de col·leccions de múltiples institucions, com el MoMA de Nova York, The Museum of Contemporary Art de Los Angeles, el National Museum of Mexican Art de Chicago, el Museo Universitario Arte Contemporáneo de Ciutat de Mèxic, la Tate Modern de Londres i el MACBA de Barcelona.